基于肠促胰素的胰岛素控制：未来 50 年的发展

肠促蔗糖原效（Incretin）是一类在食用糖类微粒性刺激下，由肠胃内肠胃巨噬细胞化学合成肠胃的激效，可通过借以β巨噬细胞的蔗糖原岛效肠胃、抑制α巨噬细胞不适当的蔗糖原升蔗糖效肠胃、抑止胃排空及抑制食欲等多个途径参予机体皮质醇稳态缓冲。

在今日的十年里，基于肠促蔗糖原效的疗法抗生素物，有数蔗糖原蔗糖尿病效样类固醇 1（GLP-1）雌激素胺类和二类固醇基类固醇酶（DPP-4）类固醇，强化了对 2 改进型高血压的适度管理。在此之同一时间的疗法必需有数长效 GLP-1 雌激素胺类、GLP-1 萘和为基础蔗糖原岛效以相同人口比例混搭的混搭抗生素以及皮下组织植入的可长期输注 GLP-1 雌激素胺类的微改进型渗透涡轮。

格外全面性，用抗生素或吸入 GLP-1 萘有无论如何已是现实。此外，用抗生素促 GLP-1 肠胃剂如通过 G 酶酪氨酸雌激素、质子法尼醇 X 雌激素（FXR）以及 G 酶酪氨酸胆汁酸触发雌激素（TGR5）在此之同一时间仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它消化道激效如 YY 类固醇、蔗糖原蔗糖尿病效、胃泌效、依赖性促蔗糖原岛效（GIP）、肠促蔗糖原酶类固醇、蔗糖原泌效，脾部活性肠类固醇（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发类固醇（PACAP）的结合无论如何增高 GLP-1 降很低皮质醇和体改进型的效不应。基于肠促蔗糖原效疗法在其它领域的分析作法也受到越来越多的关注，如 1 改进型高血压、蔗糖代谢异常、肥胖症、多囊卵巢性疾病、非酒精性脂肪性心肌梗塞（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑退行性病因等特别。

因此，在格外全面性几年基于肠促蔗糖原效的疗法无论如何并不一定传统意义 2 改进型高血压。这篇文章是 Diabetologia 杂志「格外全面性 50 年」社交活动评论系列里面的一篇，以欢庆 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促蔗糖原效疗法的「同一时间世和无悔」

基于肠促蔗糖原效疗法的的发展是降蔗糖新抗生素物为基础科学研究十分失败且较强代表性的例子。在生物体科学研究里面发掘出，用抗生素和麻醉后蔗糖原岛效肠胃的增高量各不相同，随后发掘出这一现象的诱因是肠促蔗糖原效 GIP 和 GLP-1 的功用。科学研究者化学合成和催化了这些类固醇激效并通过麻醉至 2 改进型高血压病人，由此发掘出了 GLP-1 的降蔗糖活性。之后，DPP-4 类固醇被确定为提高内源性 GLP-1 的有效途径。

今天，有各不相同类改进型的 DPP-4 类固醇可以可用，尽管其结构和抗生素代动力学有所再加异，但这些有机化合物的抗生素效学特点和病理大体上十分相似。各种 GLP-1 萘已转用各不相同的延长的控制系统（如绑定、脂肪酸侧链、共价酪氨酸大分子以及催化基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要管控餐后皮质醇）和长效（24 天内兼顾活性、主要管控空腹皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种抗生素。各不相同 GLP-1 萘和 DPP-4 类固醇的特点使得基于肠促蔗糖原岛效的疗法相当个性化。

基于肠促蔗糖原效疗法的无疑：在此之同一时间需要看到的

GLP-1 雌激素胺类领域早先的的发展主要集里面在长效抗生素（即每周或格外较长时间段注射一次）和格外加便捷的给抗生素控制系统及注射铜板设备。在此之同一时间，各种一周一次 GLP-1 雌激素胺类并未被首创或处于病理试验阶段。鉴于其疗法窗狭窄，判别为降蔗糖敏感度和消化道道过敏反应彼此之间的平衡点，相比既有的有机化合物，格外全面性的长效 GLP-1 雌激素胺类大幅度提高治果而过敏反应减少看来不太无论如何。

其它有数皮下组织植入的微改进型渗透涡轮，需要连续 6 个月底或格外较长时间段拘禁艾塞那类固醇。另外，有些国家有 GLP-1 萘和为基础蔗糖原岛效以相同人口比例混搭的混搭剂。这种混搭抗生素与个别有机化合物相比优势在于适度上能格外好地管控蔗糖类血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 雌激素胺类单抗生素疗法白痴过敏反应显现显现出来率格外很低。

与开发长效有机化合物/抗生素的的发展趋势相对不应，全面性深入探讨其疗法潜能甚至短效 GLP-1 萘对于管控餐后皮质醇也将已是热点。格外全面性有机化合物的质子素较短效抗生素格外短仅 1 ~2 h，这些有机化合物无论如何作为长效 GLP-1 雌激素胺类或萘对为基础蔗糖原岛效疗法的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺点是白痴和痉挛的显现显现出来率格外高。在此之同一时间，一周一次的用抗生素 DPP-4 类固醇也正在科学研究里面。

基于肠促蔗糖原效疗法的无疑：在此之同一时间还未看到的

给抗生素的新途径

麻醉 GLP-1 需要完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 萘较强较强的降皮质醇效不应，但皮射仍不能使许多病人皮质醇恢复正常。经过DPP-4 类固醇疗法，HbA1c

其它给抗生素作法有数：吸入抗生素，但脾里面 GLP-1 的局部抑制效不应无论如何限制这种作法；口腔或尿道给抗生素，今日并未有所深入探讨，但不太无论如何在病理实践里面分析作法；GLP-1 直接进入生物体循环控制系统（如膀胱或麻醉）的给抗生素途径在格外全面性无论如何需要全面性深入探讨。

增强内源性 GLP-1 肠胃是格外全面性值得深入探讨的思路。在此之同一时间针对肠胃 L 巨噬细胞 G 酶酪氨酸雌激素（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路意味着需要管控皮质醇，但管控皮质醇有效的有机化合物安全性再加。其它必需有数糖类预负荷，主要是酶质化学成分。事实上，肥胖症疗程后内源性 GLP-1 沸点增高了分之一 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激内源性 GLP-1 肠胃的理论依据，但是在此之同一时间还未发掘出平庸的性刺激 L 巨噬细胞肠胃 GLP-1 的作法。

可以想象，在格外全面性 50 年，基因疗法无论如何超过一个广为的病理分析作法水准。通过基因疗法关键技术，蔗糖原蔗糖尿病效原通过基因疗法关键技术（如利用腺病毒）移显现出到其它类改进型的巨噬细胞无论如何会加剧内源性 GLP-1 肠胃升高。

GIP 雌激素胺类和抑制

由于其需要增强餐后性刺激蔗糖原岛效肠胃的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降蔗糖抗生素物。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型高血压病人里面促蔗糖原岛效肠胃功用并不一定微小，甚至有报导 GIP 需要增高蔗糖原蔗糖尿病效水准。在蔗糖尿病分子生物学里面，化学修饰的 GIP 萘较强一定的降皮质醇效不应，但并无法在 2 改进型高血压病人里面透过测试。

同时，在啮齿类分子生物学里面，GIP 抑制需要强化蔗糖原岛感伤阻止肥胖症的发展，但某种程度地，这类化物也尚未在高血压或肥胖症病人里面透过测试。鉴于 GIP 在借以蔗糖原岛效肠胃和脂肪沉积特别存在大多只不过的效不应，我们不能信服 GIP 雌激素胺类或抑制能起着疗法功用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他类固醇类激效也有降蔗糖功用。在分子生物学里面，触发蔗糖原蔗糖尿病效雌激素需要强化肥胖症和蔗糖原岛效压制。虽然 GIP 和蔗糖原蔗糖尿病效在 2 改进型高血压和肥胖症病人里面的病理疗法里面看来并无法表现显现出足够的证据，但在不久的将来这些激效与 GLP-1 联用无论如何已是一种新的疗法思路。通过产生混搭类固醇，各种雌激素可以复合体触发或阻断。如胃泌酸缓冲效不仅能触发 GLP-1 也能触发蔗糖原蔗糖尿病效雌激素。混搭类固醇的化学合成使抗生素物对各不相同雌激素的依赖性最优化。

三重胺类可作运用于 GLP-1、GIP 和蔗糖原蔗糖尿病效雌激素。意味着来说，联合类固醇的功用不应该极佳，然而，由于个体激效功用的不确定性以及每种类固醇过敏反应的叠加，格外改混搭类固醇结构使体改进型和皮质醇管控超过最佳敏感度仍较强一定的挑战。另外的一个挑战是病理同一时间科学研究向病理科学研究的过渡，由于存在物种的再加异，在生物体里面需要格外改与各不相同雌激素依赖性彼此之间的平衡点以超过最佳敏感度。

来自肠胃的其它抗生素物疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最主要的较强肠促蔗糖原效功用的激效，其它肠胃是从的微粒也参予了蔗糖和电磁场稳态缓冲，从而已是格外全面性的疗法靶标。如是从于 L 巨噬细胞的激效类固醇 YY（PYY）较强较强的抑制食欲的效不应，无论如何为疗法肥胖症和 2 改进型高血压备有另外的途径。只不过，由胃ε巨噬细胞肠胃的生长效，需要借以饥饿。

因此，拮抗生长效的功用无论如何已是降很低体改进型的有效思路。其他消化道激效，如胃泌效、蔗糖原泌效、胆囊收缩效、脾部活性肠类固醇以及垂体腺苷酸环化酶触发类固醇在生理沸点下可以性刺激蔗糖原岛效肠胃。因此，意味着这些激效可以运用于 2 改进型高血压的疗法。

早先有科学研究指显现出，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点增高和皮质醇强化有关，无论如何是通过诱导肠胃内肠胃 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 起着功用。因此，这些雌激素也无论如何已是通过增高 GLP-1 的肠胃超过疗法目的的潜在靶标。就此，越来越多的证据指显现出肠胃菌群的改变需要影响蔗糖原岛感伤和代谢。因此，缓冲肠胃细菌的组成也无论如何已是格外全面性 2 改进型高血压的疗法思路。

从肥胖症疗程疗法经验里面发掘出的抗生素物疗法思路

有大量 2 改进型高血压病人通过外科疗程使高血压缓解，因此，有医生提显现出外科疗程可以作为 2 改进型高血压病人甚至一些神经质肥胖症病人的险恶的疗法思路。但考虑到介入疗法围疗程期的死亡率后果、吸收不好及其它并发症，我们并不一定认为在格外全面性 50 年肥胖症疗程将继续的发展已是一种广为分析作法疗法大作法。然而，在此之同一时间的肥胖症疗程需要指导工作此后的科学研究，即复制术后体内的的激效变动情况的抗生素物疗法思路。

到在此之同一时间为止，科学研究重点在于肠促蔗糖原效 GIP 和 GLP-1。深入探讨肥胖症疗程后高血压缓解的程序无论如何借以确定其它潜在的保守疗法思路的因效。这些程序有数消化道激效肠胃的改变、消化道道吸收和胆汁酸肠胃以及肠胃菌群的变动。此外，肠胃肠胃的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，无论如何诱导肥胖症疗程后皮质醇的强化。可用抗生素理学作法找到疗程加剧其它因子的变动无论如何会全面性试图强化皮质醇和体改进型。

基于肠促蔗糖原效疗法的安全缺陷

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 雌激素胺类）的长期安全性，暴发蔗糖原腺炎、蔗糖原腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在后果已有报道。然而，在这特别数据就此仍标示出显现出良好的后果收益比。

基于肠促蔗糖原效疗法的格外全面性预防性

在此之同一时间，基于肠促蔗糖原效的疗法主要传统意义 2 改进型高血压，但各种科学研究并未标示出显现出这些抗生素物在其它预防性特别有相当广阔的无疑。基于肠促蔗糖原效疗法格外全面性的一个准确预防性为蔗糖耐量损伤（IGT）或空腹皮质醇损伤（IFG）。已有报道对于肥胖症和蔗糖代谢损伤的年轻人，GLP-1 雌激素胺类需要预防高血压的暴发，疗法时间段至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 类固醇对蔗糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并无法当今为真正的病因，因而也无法基本上的抗生素物疗法指征，这也是这类年轻人抗生素物疗法的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别有所主观，这种较绝对的分类作法在格外全面性需要反思。

发情高血压病史的女性、多囊卵巢性疾病女性、其它 2 改进型高血压的高危年轻人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也无论如何从肠促蔗糖原效疗法里面得利。

在此之同一时间，肥胖症的暴发和盛行并未超过了盛行病的程度。GLP-1 雌激素胺类早先在大多国家被批准运用于疗法肥胖症，此后也有格外多这特别的分析作法。GLP-1 雌激素胺类既有的剂量和抗病毒能否降很低体改进型将证明其为肥胖症的终身疗法作法。这种疗法的潜在益处（长期体改进型降很低、阻止高血压和高血压并发症有数心脾部事件）需在大改进型病理实验里面全面性可验证。但病因现代的年轻人表现显现出的益处无论如何并不一定在晚期组织损伤并未的发展到不可逆转时显现显现出来。

早先的一些科学研究指显现出，可以作为 1 改进型高血压病人蔗糖原岛效疗法的辅助疗法强化病人皮质醇管控。这种联合疗法在格外全面性 50 年否需要继续可用还将取决于在其它特别否有所改进，如免疫疗法或保证了蔗糖原岛效给抗生素控制系统。

基于肠促蔗糖原效疗法的各种心脾部结局的科学研究在此之同一时间正在透过。如果这些科学研究结果标示出有心脾部特别的得利，即使皮质醇无法微小再加异，基于肠促蔗糖原效的抗生素物无论如何在冠心病疗法里面分析作法广为。然而，到在此之同一时间为止已完成的心脾部结局试验未标示出显现出 DPP-4 类固醇有微小的心脏保护功用，大多诱因无论如何是科学研究外观设计、病人必需和试验持续时间段的普遍性。长期疗法或 GLP-1 萘否也表现如此今日还尚不明确。

就此，大脑退行性病因格外全面性无论如何已是基于肠促蔗糖原效疗法的一个预防性。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑退行性病因的分子生物学里面组织学和功能得到强化。早先，也有报道帕金森病病人的记忆和运动障碍也有所强化，从而提示基于肠促蔗糖原效疗法在这一领域的疗法潜能。

如何全面性提高肠促蔗糖原效领域今后的科学研究？

自 GLP-1 首次确定为蔗糖原岛效促泌剂已今日 30 年。许多生理学的接触和疗法作法来自于一些为基础科学研究。然而，有关 GLP-1 广为的生物学效不应里面许多新发展将在格外全面性得到解法。格外全面性 50 年，我们努力看到格外多基于 GLP-1 及相关类固醇特点的疗法作法，随着预防性的范围扩大而依然仅限于降蔗糖疗法，根据病人的需要必需最佳的疗法作法。今日并未显现显现出来了许多令人惊叹的结果，格外全面性一些意料之外的发掘出无论如何格外加借以该领域的全面性的发展。

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编辑： 杨茜